淺談除菌過濾器在疫苗制備領(lǐng)域的作用及前景

作者：未知

【摘要】 過濾除菌技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物制藥領(lǐng)域，根據(jù)相關(guān)的疫苗特性選擇合適的除菌過濾器，并結(jié)合自身的工藝特點及條件在使用前后對其除菌效率進(jìn)行充分的驗證是保證疫苗達(dá)到相應(yīng)無菌水平的必要條件。下面就除菌級過濾器在疫苗制備領(lǐng)域的作用及如何降低疫苗生產(chǎn)中無菌質(zhì)量的風(fēng)險做一綜述。   　　【關(guān)鍵詞】 除菌級過濾器的原理；驗證；使用中如何降低無菌風(fēng)險；以及在疫苗制備領(lǐng)域的應(yīng)用前景及展望   　　【中圖分類號】 R95 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A 【文章編號】 1005-0019 （ 2014 ） 03-0545-01    　　目前需要過濾技術(shù)的制藥行業(yè)：生物制品血制品、疫苗、重組藥物、制劑和灌裝工藝的灌裝過程。中國和西方醫(yī)藥監(jiān)管部門，在總結(jié)長期制藥實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，對各種認(rèn)可的藥品滅菌方法進(jìn)行了規(guī)定，并對制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行選擇，在基于風(fēng)險的原則上，提出了決策判斷的順序和原則。新版 GMP 在 “第十一章 滅菌工藝”中規(guī)定：“可采用濕熱、干熱、或過濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。”該條的規(guī)定，明確了“除菌過濾”是一種可選擇的滅菌方法。   1 除菌過濾器的除菌前提、基礎(chǔ)和原理   1.1 除菌過濾是指在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下， （即：不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。直接與產(chǎn)品接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響） 過濾去除流體中微生物的工藝過程。流體可以是液體， 也可以是氣體， 本文將僅限于應(yīng)用于液體的情況進(jìn)行闡釋。   1.2 除菌過濾是利用細(xì)菌不能通過致密孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物，經(jīng)常用于因為產(chǎn)品、中間體或者其他過程料液具有不穩(wěn)定性， 不能采用包括熱滅菌在內(nèi)的最終滅菌方法， 而采用的過濾除菌方法， 并要求濾出液保證無菌的情況；目前生物制藥領(lǐng)域中采用的除菌濾膜孔經(jīng)一般為 0.1 μ m 或 0.2 μ m 。   2 除菌過濾器的驗證檢測   2.1 完整性檢測：對于除菌級過濾器雖然定義的方式是按照微生物的截留效率來進(jìn)行的，但是微生物挑戰(zhàn)實驗是破壞性的方法，對符合 GMP 要求的生產(chǎn)場地和將用于藥品生產(chǎn)的過濾器而言，都是污染性的，因而不可能在日常的生產(chǎn)中，作為監(jiān)控手段使用。因此，作為截留效率“指示器”的完整性檢測，其重要性就不言而喻了。   　　新版 GMP 規(guī)定：非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：   　　已滅菌的過濾器的完整性，需要使用適當(dāng)?shù)姆椒?，在過濾前進(jìn)行確認(rèn)，并需要在使用后立刻進(jìn)行確認(rèn)，并且宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，對此的解釋為：過濾器的完整性應(yīng)當(dāng)在使用前而且在滅菌后，和使用后均進(jìn)行完整性檢測。   　　常用的膜過濾器完整性檢測和過濾材料類型：   　　破壞性檢測： 顆粒挑戰(zhàn)、細(xì)菌挑戰(zhàn)   　　非破壞性檢測： 前進(jìn)流、壓力衰減、泡點、水侵入，   　　過濾材料按與水的關(guān)系分為親水性（水可浸潤的）和疏水性（水不浸潤）兩種。親水性的過濾材料主要應(yīng)用在水或水和有機(jī)溶液混合的過濾；疏水性過濾材料是通過水被截流或 “引導(dǎo)”進(jìn)入濾膜，主要應(yīng)用在溶劑、酸、堿和化學(xué)品過濾。   　　下面對我常用的親水性完整性檢測類型：泡點的檢測步驟和原理做一說明：   　　步驟：首先安裝過濾器、充分潤濕濾芯、過濾器與完整性檢測系統(tǒng)連接、設(shè)置好所需數(shù)據(jù)選擇并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臋z測。   　?。?/span> 2 ）原理：充分潤濕的重要性：潤濕液體通過界面張力的分子引力被牢牢鎖定在微孔間隙中，氣體擴(kuò)散穿透潤濕的濾膜足夠大的氣體壓力下，液體被擠出微孔，泡點壓力和開孔孔徑成反比，意味著越小的孔徑，對應(yīng)越高的泡點，即定義為泡點壓力。   2.2 兼容性驗證：過濾器在制藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用于流體的除菌、除病毒、去除顆粒等。在各種不同的應(yīng)用中， 過濾器的性能都和藥品的品質(zhì)密切相關(guān)， 尤其是除菌應(yīng)用， 直接關(guān)系到藥品的安全性。如果在藥品生產(chǎn)過程中采用無菌灌裝， 那么工藝說明文件應(yīng)當(dāng)包含過濾器對該藥物的截兼容性驗證資料， 并且應(yīng)當(dāng)說明過濾器對藥品成分的影響（例如對保護(hù)劑或內(nèi)毒素、異體蛋白和抗生素等） 。   　　從廣義上來說， 兼容性是證實除菌過濾器和工藝流體之間沒有發(fā)生負(fù)面影響， 即一方面要考慮工藝流體對過濾器的性能影響， 另一方面要考慮過濾器是否會污染產(chǎn)品，比如析出物、顆粒釋放等。過濾器對工藝流體的品質(zhì)影響通常采用溶出物驗證的概念， 可以通過殘留物檢測、溶出物和顆粒物分析等方法， 以評估產(chǎn)品是否被過濾器所污染。制藥領(lǐng)域中的兼容性驗證一般考察工藝流體對過濾器的性能影響，如果特定的工藝流體、工藝條件對特定的除菌過濾器兼容， 說明該工藝流體及其工藝條件對該過濾器的特定性能沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。通常， 過濾器的性能包括過濾器的物理強(qiáng)度（在一定溫度下， 能耐受一定的壓差）、允許流體通過的能力（即通透性， 如流速和通量）和去除流體中粒子的能力（即截留性能，如細(xì)菌、病毒或顆粒）。過濾器的整體完整性（包括濾膜、濾殼、 O 型圈等）都可用于評估過濾器是否受到影響以決定濾出液的品質(zhì)。完整性測試是法定的非破壞性除菌過濾器除菌效率的確認(rèn)方法。過濾器廠商通過對過濾器細(xì)菌挑戰(zhàn)和完整性檢測，由于這些限值是通過和細(xì)菌挑戰(zhàn)實驗直接或間接關(guān)聯(lián)后得到的， 如果過濾器通過了完整性檢測， 則可確認(rèn)該過濾器等同于已經(jīng)驗證了細(xì)菌截留性能的過濾器， 從而確認(rèn)其細(xì)菌截留效率。因此， 完整性檢測成為兼容性驗證中的一個主要關(guān)鍵方法。   3 除菌級過濾器使用過程中如何降低疫苗生產(chǎn)中無菌質(zhì)量風(fēng)險   　　一般情況下，除菌過濾器的使用時間不應(yīng)超過一個工作日。在除菌過濾器下游的出液端與其它裝置相連接時應(yīng)在百級環(huán)境下完成并在火焰掩護(hù)下保持高度無菌操作，濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理，并用合適的高壓蒸汽進(jìn)行滅菌 121 ℃、 30min 濾芯材料聚丙烯在 160 ° C 熔融以免溫度過高破壞濾芯的完整性。出口連接處正確包裹應(yīng)使用單層透蒸汽材料，除菌過濾器在滅菌鍋內(nèi)垂直放置并打開排氣閥，除菌過濾器管道長度不宜過長，出現(xiàn)多次反復(fù)滅菌時，過濾器及濾芯的耐受性，應(yīng)記錄總耐高壓高溫時常，滅菌結(jié)束后拿出過濾器關(guān)閉排氣閥并放置在冷、干燥的環(huán)境中。液體通過濾芯應(yīng)注意流速確保在濾芯的通過性及過濾性范圍之內(nèi)，并在許多情況下都應(yīng)該考慮使用雙重除菌級過濾器。使用后沖洗并進(jìn)行完整性檢測確保完整性良好。然后從濾殼內(nèi)取出濾芯，將濾芯濾殼轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)干燥保存。當(dāng)然，在無菌生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)中最為重要的還是工藝衛(wèi)生， 工藝衛(wèi)生是保證無菌生產(chǎn)的生命，所以在我們有熱滅菌和除菌過濾兩大環(huán)節(jié)保證的前提下，每日進(jìn)行潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測，每月進(jìn)行浮游菌監(jiān)測，并定期進(jìn)行潔凈區(qū)的大消毒，確保生產(chǎn)環(huán)境為萬級標(biāo)準(zhǔn)，超凈臺內(nèi)為百級標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境控制要求。降低無菌生產(chǎn)環(huán)境和人員和設(shè)備造成污染的風(fēng)險。   　　除菌級過濾器驗證過程是一個集技術(shù)、管理與法規(guī)于一體的要求很高的工作，必須嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行，并進(jìn)行完整詳細(xì)的記錄。對這些記錄要有充分的分析與評估，同時在藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格遵照已驗證的工藝參數(shù)進(jìn)行操作，不允許超過已驗證工藝參數(shù)的上限，這正是除菌過濾驗證的指導(dǎo)意義所在。   　　除此之外，為進(jìn)一步降低風(fēng)險，在除菌過濾時，被過濾藥品總的微生物污染水平應(yīng)控制在規(guī)定的限度內(nèi)，相關(guān)的設(shè)備、物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌，并防止再次污染。通過對整個生產(chǎn)過程的嚴(yán)格控制，采用經(jīng)驗證確認(rèn)的除菌過濾工藝，藥品的無菌是能夠得到保證的。   4 除菌級過濾器在生物制藥領(lǐng)域應(yīng)用前景及展望   　　制藥行業(yè)作為關(guān)系國民直接人身健康的行業(yè)，安全性尤為重要。面對國內(nèi)新版 GMP 的出臺， 將加強(qiáng)制藥企業(yè)對安全使用過濾器的意識。對可能會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的工藝點的過濾器， 非常有必要在使用前后做完整性檢測和詳細(xì)記錄并考察其溶出物， 進(jìn)而進(jìn)行風(fēng)險評估。對過濾器而言， 其可能的溶出物水平及種類與其制造工藝、質(zhì)量控制直接相關(guān)， 因此， 在過濾器的使用中， 選擇質(zhì)量可靠的供應(yīng)商至關(guān)重要。而過濾器在使用中產(chǎn)生的可能進(jìn)入產(chǎn)品的溶出物因過濾器使用條件的不同有較大的差異， 因此， 經(jīng)過驗證并正確使用過濾器是降低風(fēng)險的關(guān)鍵?？梢灶A(yù)見， 過濾器的完整性驗證、溶出物驗證也將成為國內(nèi)藥品生產(chǎn)商在考慮藥品純度、安全性等問題時的必要風(fēng)險評估手段。   　　濾芯的孔徑 >0.45 μ m 時主要是控制生物的負(fù)載，為澄清過濾   　　濾芯的孔徑為 0.2 μ m or 0.1 μ m 時為除菌級過濾   　　濾芯的孔徑精確為 0.1 μ m 時可用于支原體的控制   　　濾芯的孔徑 < 0.1 μ m 達(dá)到 nm 的孔徑（即 10 億分之一米）可用于病毒的去除   　　作為一名疫苗生產(chǎn)工作者我們所生產(chǎn)的病毒活體疫苗現(xiàn)在還不能用除菌過濾作為終端級過濾，現(xiàn)在只能對生產(chǎn)環(huán)節(jié)中所用的液體和原輔材料這些流體采用除菌過濾，在終端產(chǎn)品上仍然要采用每種組份無菌檢測、無菌混合檢測、熱穩(wěn)定性和支原體的檢測。疫苗類產(chǎn)品的終端除菌過濾技術(shù)仍有待研究，總之除菌過濾在生物制藥、疫苗生產(chǎn)領(lǐng)域中還有很大的發(fā)展前景，需要相關(guān)科研人員不斷的探索和完善，來保證這個直接關(guān)系到國民人身健康的行業(yè)能健康有序的發(fā)展造福所有中國人。   　　參考文獻(xiàn)   [1] 黃曉龍，董巍，唐燕，謝婷，洪海燕，蔡清波 . 除菌過濾器的驗證，中國新藥雜志， 2011    [2] 2010 版二部 . 北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2010 ：附錄 XVII 滅菌法   [3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局 . 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范北京：化學(xué)工業(yè)出版社（ 2010 年修訂）   轉(zhuǎn)載注明來源 :https://www.xzbu.com/1/view-12710239.htm

 

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常見管道尺寸對照表；

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